CN. Phan Thị Ngọc Linh – IVFMD TÂN BÌNH

1. Khái quát về trưởng thành noãn và quá trình thoái hóa nang

Trưởng thành noãn là giai đoạn quyết định trong quá trình sinh sản của động vật có vú, bảo đảm sự hình thành noãn có năng lực thụ tinh và phát triển phôi. Quá trình này diễn ra song song giữa hai cơ chế chính: trưởng thành nhân (nuclear maturation) và trưởng thành bào tương (cytoplasmic maturation). Trưởng thành nhân bao gồm việc hoàn tất giảm phân I và dừng lại ở kỳ giữa II (metaphase II - MII), giúp noãn đạt được bộ nhiễm sắc thể đơn bội sẵn sàng cho sự kết hợp với tinh trùng. Song song đó, trưởng thành bào tương liên quan đến sự tích lũy và điều hòa các yếu tố nội bào như mRNA mẹ, protein, ty thể, và các enzyme điều hòa, nhằm đảm bảo hoạt động chuyển hóa và tín hiệu cần thiết cho thụ tinh và phát triển phôi giai đoạn sớm. Sự phối hợp giữa hai quá trình này được điều hòa bởi các trục nội tiết (GnRH–FSH–LH), tín hiệu cAMP–MAPK, và các tương tác chặt chẽ giữa noãn và tế bào hạt thông qua các cầu nối gap junction, tạo nên vi môi trường nang noãn tối ưu cho sự trưởng thành noãn [1].
Tuy nhiên, chỉ một tỷ lệ rất nhỏ các noang noãn trong buồng trứng có thể tiến triển đến giai đoạn phóng noãn. Phần lớn còn lại sẽ trải qua quá trình thoái hóa nang (follicular atresia), đây là hiện tượng sinh lý đặc trưng bởi sự thoái triển dần của tế bào hạt và sự chết theo chương trình (apoptosis) của noãn chưa trưởng thành [1]. Cơ chế của thoái hóa nang chịu chi phối bởi sự mất cân bằng giữa các tín hiệu sống sót và tín hiệu chết tế bào, điển hình là tỉ lệ Bcl-2/Bax và hoạt hóa con đường Fas/FasL. Sự suy giảm tín hiệu dinh dưỡng, thiếu gonadotropin, hoặc rối loạn trao đổi chất giữa noãn và tế bào hạt đều có thể kích hoạt quá trình này [2]. Ở cấp độ phân tử, các gen điều hòa như FOXO3, BMP15, GDF9, cùng các yếu tố oxy hóa khử như ROS, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định số phận của noang noãn là tiếp tục phát triển hay thoái hóa. Khi tín hiệu hỗ trợ từ tế bào hạt bị gián đoạn, noãn mất ổn định ty thể, tăng tích lũy ROS và giảm tổng hợp protein bảo vệ, dẫn đến tổn thương cấu trúc màng, rối loạn thoi giảm phân, và cuối cùng là thoái hóa bào tương [1, 2].
Về mặt sinh học tiến hóa, thoái hóa nang không chỉ là hiện tượng mất mát mà còn đóng vai trò như một cơ chế chọn lọc tự nhiên, giúp cơ thể duy trì chất lượng noãn tối ưu. Quá trình này loại bỏ những noãn có bất thường di truyền hoặc không đủ năng lực chuyển hóa, từ đó đảm bảo rằng chỉ những noãn có khả năng phát triển phôi bình thường mới được phóng thích trong mỗi chu kỳ. Vì vậy, sự cân bằng giữa trưởng thành và thoái hóa là yếu tố quyết định đến dự trữ buồng trứng, khả năng sinh sản, và hiệu quả của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (IVF/ICSI). Hiểu rõ cơ chế phân tử điều hòa hai quá trình này không chỉ có ý nghĩa trong sinh lý học sinh sản mà còn mở ra hướng tiếp cận mới trong chẩn đoán và điều trị vô sinh nữ, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân gặp hiện tượng ngừng trưởng thành noãn (Oocyte Maturation Arrest) hoặc suy giảm dự trữ buồng trứng sớm [2].

2. Cơ chế di truyền và phân tử liên quan đến thoái hóa nang

Quá trình thoái hóa nang noãn là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, tín hiệu nội tiết và cơ chế phân tử nội bào, trong đó các bất thường gen điều hòa giảm phân, dịch mã mRNA mẹ, và kiểm soát chu kỳ tế bào đóng vai trò chính. Ở cấp độ di truyền, nhiều nghiên cứu gần đây đã xác định các đột biến gen đặc hiệu như TUBB8, PATL2, WEE2, PABPC1L, BTG4, NLRP5, và CHK1, gây rối loạn quá trình trưởng thành noãn, dẫn đến ngừng phát triển giảm phân, rối loạn cấu trúc thoi vô sắc và cuối cùng là thoái hóa nang [1, 2].
Gen TUBB8, đặc trưng cho noãn của người, mã hóa tiểu đơn vị β-tubulin tham gia hình thành bộ khung vi ống trong quá trình giảm phân. Đột biến sai nghĩa trong TUBB8 làm sai lệch cấu trúc thoi giảm phân, gây rối loạn sắp xếp nhiễm sắc thể và ức chế sự phóng thích thể cực thứ nhất. Hậu quả là noãn không thể chuyển tiếp sang kỳ metaphase II, biểu hiện bằng hiện tượng ngừng trưởng thành (maturation arrest) và thoái hóa bào tương sớm, thường gặp ở các chu kỳ IVF thất bại [7].
Tương tự, gen WEE2, mã hóa kinase điều hòa checkpoint G2/M, có vai trò kiểm soát tái khởi động giảm phân sau khi đáp ứng LH. Các đột biến mất chức năng WEE2 khiến noãn không thể trải qua giai đoạn hoạt hóa sau thụ tinh, dẫn đến dừng chu kỳ tế bào và tiêu biến noãn [4]. Một nhóm gen khác liên quan đến ổn định mRNA mẹ và điều hòa dịch mã cũng góp phần quan trọng trong duy trì tính toàn vẹn của noãn. Protein PATL2 và PABPC1L tham gia vào quá trình liên kết, bảo vệ và dịch mã có chọn lọc các mRNA mẹ trong suốt giai đoạn GV đến MII [6]. Khi các gen này bị đột biến, các mRNA thiết yếu cho sự hình thành thoi, cấu trúc actin, hoặc các enzyme chuyển hóa năng lượng bị phân hủy sớm, làm mất cân bằng nội bào và kích hoạt quá trình apoptosis nội tại qua con đường cytochrome c–caspase 9 [4]. Nghiên cứu trên mô hình chuột PABPC1L đột biến cho thấy sự kích hoạt bất thường của trục MOS–MAPK, khiến noãn bị giữ lại ở metaphase I và nhanh chóng thoái hóa do hoạt hóa quá mức của MAPK14.
Ngoài ra, các bất thường ty thể và stress oxy hóa là yếu tố phân tử góp phần trực tiếp vào quá trình thoái hóa nang. Tổn thương DNA ty thể hoặc giảm mật độ ty thể làm suy giảm sản xuất ATP, tăng tích lũy ROS nội bào, dẫn đến oxy hóa protein cấu trúc như tubulin, actin và hoạt hóa con đường p53–Bax–caspase 3, gây chết tế bào có kiểm soát [1, 4]. Ở các nang có noãn suy giảm chức năng ty thể, sự mất ổn định năng lượng nội bào làm gián đoạn liên kết gap junction giữa noãn và tế bào hạt, khiến tín hiệu trao đổi chất bị ngắt quãng và noãn bước vào chu trình thoái hóa không hồi phục [1].
Bên cạnh yếu tố gen, điều hòa thượng di truyền (epigenetic regulation) cũng được xem là cơ chế nền tảng trong kiểm soát khả năng sống của noãn. Sự rối loạn methyl hóa DNA (DNMT1, DNMT3A), sửa đổi histone (SETD2, HDAC1/2) hay biểu hiện bất thường của các RNA không mã hóa (miRNA-21, lncRNA–MEG3) có thể làm giảm biểu hiện các gen chống apoptosis và thúc đẩy con đường thoái hóa nang. Những thay đổi này thường là hệ quả từ môi trường buồng trứng bị stress oxy hóa hoặc do quá trình kích thích buồng trứng kéo dài trong IVF [1, 2, 6].

3. Đặc điểm mô học và cơ chế tế bào của thoái hóa nang

Về cơ chế tế bào, thoái hóa nang là kết quả của sự mất cân bằng giữa tín hiệu sống sót và tín hiệu chết tế bào, chủ yếu ở tế bào hạt. Khi các yếu tố sống sót như FSH, IGF-1, và Bcl-2 giảm, trong khi các yếu tố thúc đẩy apoptosis như Bax, FasL, caspase-3 và TNF-α tăng lên, con đường chết tế bào được kích hoạt [5, 3]. Caspase-9 và caspase-3 đóng vai trò trung tâm trong quá trình phân cắt protein cấu trúc và enzyme nội bào, dẫn đến hiện tượng tiêu biến đặc trưng của tế bào hạt. Song song đó, noãn trong nang thoái hóa chịu ảnh hưởng từ sự mất kết nối với tế bào hạt thông qua các gap junctions (connexin-37, connexin-43), khiến việc trao đổi chất và tín hiệu ion Ca²⁺ bị ngừng trệ, dẫn đến rối loạn giảm phân và thoái hóa bào tương [1]. Ngoài apoptosis, stress oxy hóa (oxidative stress) cũng là yếu tố quan trọng thúc đẩy quá trình này. Khi hoạt động ty thể bị suy yếu, lượng ROS (reactive oxygen species) tăng cao gây tổn thương lipid màng, DNA và protein trong tế bào noãn. ROS không chỉ kích hoạt con đường p53–Bax–caspase, mà còn làm giảm hoạt tính của các enzyme chống oxy hóa nội sinh như SOD, GPX, catalase, khiến mô nang rơi vào vòng xoắn thoái hóa không hồi phục [1, 7].
Ở cấp độ mô học, đây là quá trình được đặc trưng bởi sự thoái triển của tế bào hạt, biến dạng của noãn và tái cấu trúc mô liên kết quanh nang. Nang thoái hóa cho thấy sự co rút và tan rã của lớp tế bào hạt, mất cấu trúc phân tầng điển hình và hình thành các khoảng trống xen giữa tế bào do hiện tượng phân rã bào tương. Nhân tế bào hạt xuất hiện hiện tượng ngưng tụ chất nhiễm sắc (pyknosis) và vỡ (karyorrhexis), đây cũng là dấu hiệu điển hình của apoptosis. Ở trung tâm nang, noãn trở nên co nhỏ, chất nhiễm sắc vỡ vụn hoặc biến mất, và màng trong suốt có thể bị gấp nếp hoặc biến dạng do sự co rút của tế bào xung quanh. Các đại thực bào xâm nhập vào khoang nang để thực bào mảnh vụn tế bào [1]. Ở giai đoạn muộn, nang thoái hóa được đặc trưng bởi xơ hóa mô đệm (stromal fibrosis) và tăng sinh mạch máu nhỏ quanh nang, dấu hiệu cho thấy mô buồng trứng đang dần tái cấu trúc. Cuối cùng, nang bị thay thế bởi mô sợi hoặc mô liên kết, đôi khi hình thành các thể nang teo nhỏ còn sót lại trong vỏ buồng trứng [3].
Như vậy, thoái hóa nang là một quá trình chết tế bào có kiểm soát được điều hòa bởi nhiều tầng cơ chế di truyền và phân tử, từ tín hiệu nội tiết, con đường apoptosis, đến stress oxy hóa và rối loạn ty thể. Mặc dù là hiện tượng sinh lý tự nhiên, sự gia tăng quá mức của thoái hóa nang do bất thường di truyền hoặc môi trường nội tiết bất ổn có thể làm suy giảm dự trữ buồng trứng và dẫn đến vô sinh nữ.

4. Hướng tiếp cận và can thiệp trong tương lai

Thoái hóa nang noãn không chỉ là một hiện tượng sinh lý giúp cơ thể chọn lọc các noang noãn có tiềm năng phát triển tốt nhất, mà còn là yếu tố bệnh lý quan trọng khi quá trình này diễn ra quá mức hoặc bị rối loạn. Ở phụ nữ, sự tăng tốc thoái hóa nang hoặc rối loạn cân bằng giữa tín hiệu sống sót và chết tế bào có thể dẫn đến giảm dự trữ buồng trứng, suy buồng trứng sớm và vô sinh nguyên phát do ngừng trưởng thành noãn. Trong lâm sàng, tình trạng này thường biểu hiện qua số lượng noãn trưởng thành MII thấp, tỷ lệ noãn bất thường cao, hoặc phôi thoái hóa sớm sau IVF/ICSI. Các bằng chứng gần đây cho thấy nồng độ ROS cao trong dịch nang, rối loạn chức năng ty thể và giảm biểu hiện các gen bảo vệ như BCL2, SIRT3, GPX1 có liên quan trực tiếp đến sự suy giảm chất lượng noãn và kết quả thụ tinh thất bại [2].
Những nghiên cứu này giúp giải thích nhiều trường hợp thất bại IVF không rõ nguyên nhân và mở ra triển vọng ứng dụng giải trình tự toàn exome (WES) trong sàng lọc di truyền cho bệnh nhân vô sinh nữ. Việc xác định chính xác các biến thể gây bệnh giúp bác sĩ đưa ra chẩn đoán nguyên nhân, tư vấn sinh sản chính xác hơn và thiết kế phác đồ điều trị cá thể hóa nhằm tăng khả năng thu được noãn trưởng thành và phôi khả thi [4].

TLTK:
[1] Baldini G. M., Ferri D., Malvasi A., Laganà A. S., Vimercati A., Dellino M., Baldini D. and Trojano G. (2024), "Genetic Abnormalities of Oocyte Maturation: Mechanisms and Clinical Implications", International Journal of Molecular Sciences, 25(23), pp.13002.
[2] Barati T., Mirzaei Z., Ebrahimi A., Ghavi D., Khaniani M. S. and Derakhshan S. M. (2025), "An investigation on genetic mutations affecting embryo, oocyte, and sperm quality: An IVF failure perspective", Human Gene, pp.201384.
[3] Christou-Kent M. (2019), "Characterising human gametogenesis arrest from gene to protein",
[4] Ding X. and Schimenti J. C. (2023), "Female infertility from oocyte maturation arrest: assembling the genetic puzzle", EMBO Molecular Medicine, 15(6), pp.e17729.
[5] Sánchez F. and Smitz J. (2012), "Molecular control of oogenesis", Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 1822(12), pp.1896–1912.
[6] Sang Q., Zhou Z., Mu J. and Wang L. (2021), "Genetic factors as potential molecular markers of human oocyte and embryo quality", Journal of assisted reproduction and genetics, 38(5), pp.993–1002.
[7] Xiang J., Wang W., Qian C., Xue J., Wang T., Li H. and Li H. (2018), "Human oocyte maturation arrest caused by a novel missense mutation in TUBB8", Journal of International Medical Research, 46(9), pp.3759–3764.